Relazione per lo sviluppo delle linee guida a cura della sottocommissione della American Academy of Neurology.
Revisione sistematica: l’inefficacia e la sicurezza della marijuana medica nella cura di selezionate malattie neurologiche.
Obiettivo: Determinare l’efficacia della marijuana medica in diverse condizioni neurologiche.
Metodi adottati: Abbiamo eseguito una revisione sistematica dell’uso di marijuana medica (1948-novembre 2013) per affrontare il trattamento dei sintomi della sclerosi multipla (SM), disturbi epilessia, e di movimento. Abbiamo seguito un protocollo di studio secondo lo schema di classificazione dell’American Academy of Neurology, per gli articoli terapeutici.
Risultati: 34 studi hanno soddisfatto i criteri di inclusione; 8 sono stati classificati come classe I.
Conclusioni: Sono stati studiati nei pazienti con SM (sclerosi multipla):
1) nelle condizioni di spasticità: l’estratto di cannabis orale (OCE) è efficace, il Nabiximols ed il tetraidrocannabinolo (THC) sono probabilmente efficaci per ridurre altri provvedimenti farmaceutici adottati sul paziente; è possibile che sia l’estratto di cannabis orale (OCE) che il tetraidrocannabinolo (THC) sono efficaci per ridurre altre misure terapeutiche adottate sul paziente, oggettivamente almeno per 1 anno.
2) il dolore centrale o gli spasmi dolorosi (compreso il dolore per spasticità correlata, escludendo invece il dolore neuropatico): l’estratto di cannabis orale (OCE) è efficace; il tetraidrocannabinolo (THC) ed il Nabiximols sono probabilmente efficaci.
3) la disfunzione urinaria: Nabiximols è probabilmente efficace per ridurre la frequenza delle minzioni giornaliere proprie dell’incontinenza urinaria; il THC e OCE sono probabilmente inefficaci per ridurre i reclami della vescica.
4) Tremore: THC e OCE sono probabilmente inefficaci; Nabiximols è probabilmente inefficace.
5) Altre condizioni neurologiche: OCE è probabilmente inefficace per il trattamento della discinesia indotta dalla levo-dopa (farmaco più utilizzato) in pazienti con malattia di Parkinson. I cannabinoidi orali sono di sconosciuta efficacia nei sintomi non correlati con la malattia della corea di Huntington, la sindrome di Tourette, la distonia cervicale e l’epilessia.
I rischi ed i benefici della marijuana medica devono essere valutati con attenzione. Come il rischio di gravi effetti avversi psicopatologici che si attesta quasi all’1%. L’efficacia comparativa della marijuana medica verso altre terapie è nota solo per queste indicazioni.
La marijuana contiene circa 60 composti farmacologicamente attivi (detti “cannabinoidi”).
Il Δ-9-Tetraidrocannabinolo (THC) è stato isolato nel 1964 ed il cannabidiolo nonpsychoactive (CBD) nel 1963; il rapporto quantitativo tra i preparati erboristici e quelli farmaceutici, determina quello tra l’azione terapeutica e gli effetti psicoattivi, con questi ultimi emergenti quando la quantità di THC è superiore nella percentuale di concentrazione. La presenza dei recettori cannabinoidi nel cervello ha portato alla scoperta dei “leganti endogeni” (endocannabinoidi) come anandamide e 2-arachidonylglycerol. Il sistema endocannabinoide è ampiamente distribuito sia nel cervello che nel midollo spinale; in questi distretti avremo i recettori CB-1 concentrati nell’ippocampo, nelle cortecce associative, nei gangli della base, nel cervelletto, nel midollo spinale (soprattutto nei gangli spinali), e nei nervi periferici, tra cui le terminazioni nervose presinaptiche del simpatico(e invece sono assenti dal talamo e dal tronco encefalico). I recettori CB-2 si trovano in periferia, compreso il tessuto linfatico, in concentrazioni inferiori in alcune regioni del cervello, compreso il periacqueduttale grigio. L’attivazione tramite le proteine di membrana G-accoppiate provoca risposte fisiologiche attese in queste regioni, tra cui le sensazioni di benessere o psicosi (a seconda della “dose” di THC), problemi di memoria e di elaborazione cognitiva, rallenta la funzione locomotoria, nonché agisce come analgesico, antiemetico, antispastico e con gli effetti della promozione del sonno. L’attivazione del recettore inibisce la “ciclasi”, convertendo l’adenosina monofosfato ciclico in adenosina trifosfato, e inibisce il rilascio di diversi neurotrasmettitori, tra cui l’acetilcolina, la dopamina e il glutammato, quando l’eccitazione neuronale è presente. Gli effetti indiretti degli oppiacei, sui recettori della serotonina, del NMDA, e dell’acido γ-aminobutirrico, i recettori endocannibinoidi permettono di modulare altre reti neuronali.
Le concentrazioni di THC presente nelle formulazioni terapeutiche ed il rapporto tra THC/CBD (tetraidrocannabinolo/cannabidiolo), che limita gli effetti psicoattivi del THC, giocano un ruolo importante negli effetti terapeutici della cannabis.
Una varietà di formulazioni diverse è stata utilizzata, con quantità di THC e CBD differenti: alcune erano sotto forma di pillole per os (orale), una forma farmaceutica era utilizzabile in spray sulla mucosa orale, altre forme farmaceutiche sono utilizzabili vaporizzate per inalazione o addirittura fumate.
La Tabella 1 presenta le formulazioni dei cannabinoidi esaminate:
Questa revisione sistematica basata sull’evidenza dei dati, cerca di rispondere a domande riguardanti la sicurezza e l’efficacia dei cannabinoidi per alleviare e/o ridurre le seguenti sintomatologie malattia/correlate:
La spasticità nei pazienti con sclerosi multipla (SM)
Dolore centrale e spasmi dolorosi in SM (dolore potrebbe essere da qualsiasi eziologia, tra cui quello dovuto alla spasticità, ma viene considerata l’azione che agisce alleviando il dolore neuropatico)
Disfunzioni vescicali nella SM
Movimenti involontari, tra cui tremore, nella SM
Discinesie della malattia di Huntington (HD), indotta dalla levodopa discinesie della malattia di Parkinson, distonia cervicale, e tic della sindrome di Tourette
Frequenza delle crisi in epilessia
DESCRIZIONE DEL PROCESSO ANALITICO
La sottocommissione per lo sviluppo delle linee guida dell’American Academy of Neurology (AAN) ha convocato un gruppo di esperti per la revisione sistematica (allegati e-1 ed e-2 sul sito Web “Neurology ®” all’indirizzo Neurology.org ). Abbiamo ricercato su Medline, EMBASE, PsycINFO, Web of Science, Scopus e. Appendice e-3 presentando ed attuando la strategia di ricerca originale impiegata per Medline (1948-gennaio 2013) e le strategie aggiornate per tutti i database. La ricerca ha prodotto 1.729 abstract. Abbiamo esaminato le condizioni elencate ed escluso quelle con dolore non neurologico (ad esempio cancro correlato e chirurgia correlato) così come altre condizioni non neurologiche (come ad esempio la nausea). Sono state escluse indagini e relazioni non scientifiche non comprovate con metodo caso/controllo e non controllate con placebo. Dei 1.729 abstract recensiti, abbiamo rivisto il testo completo di 63 articoli, così la sottocommissione ha scoperto infine che solo 33 soddisfacevano i criteri di inclusione con risultati positivi nella ricerca.
ANALISI DELLE PROVE E CONCLUSIONI
Per i pazienti con SM che accusano spasticità:
L’OCE è confermata come efficace perché riduce i punteggi di classificazione della spasticità riferiti dai pazienti. OCE è probabilmente inefficace per ridurre le misure oggettive a 12-15 settimane di terapia, ma forse diventa efficace a 1 anno di terapia continuativa.
Il THC è probabilmente efficace per ridurre i punteggi di spasticità riferiti dai pazienti. THC è probabilmente inefficace per ridurre le misure oggettive a 15 settimane di terapia, ma forse efficace a 1 anno di terapia continuativa.
Il Nabiximols è probabilmente efficace per ridurre i sintomi riferiti dai pazienti a 6 settimane di terapia ma probabilmente inefficace per ridurre le misure oggettive adottate a 6 settimane di terapia continuativa.
Marijuana fumata è di efficacia incerta (insufficienza di prove).
Inoltre va tenuto conto anche del contesto clinico: infatti la terapia medica standard è proseguita durante questi studi, quindi nessun commento può essere fatto per l’efficacia comparativa (cioè nel caso di un unico principio attivo somministrato a cui attribuire totalmente l’efficacia).
Per i pazienti con SM che accusano dolore centrale o spasmi dolorosi:
L’OCE è efficace per la riduzione del dolore centrale. Il THC o il Nabiximols sono probabilmente efficaci nel trattamento del dolore SM-correlato o negli spasmi dolorosi. La marijuana fumata è di efficacia chiara per la riduzione del dolore negli studi che hanno esaminato le diverse questioni.
Per i pazienti con SM che accusano disfunzioni della vescica:
Il Nabiximols è probabilmente efficace per ridurre il numero di minzioni giornaliere della vescica a 10 settimane di somministrazione. Il THC ed il OCE sono probabilmente inefficaci per ridurre i reclami della vescica. Il Nabiximols è invece di sconosciuta efficacia nel ridurre i sintomi della vescica complessivi (gli studi sono complessivamente contraddittori).
Per i pazienti con SM che accusano tremore:
Il THC ed il OCE sono probabilmente inefficaci per il trattamento del tremore SM-correlato. Anche il Nabiximols è probabilmente inefficace.
Per i pazienti che accusano sintomi di disturbi del movimento involontario:
Per i pazienti con epilessia, i dati sono insufficienti per sostenere o confutare l’efficacia dei cannabinoidi per ridurre la frequenza delle crisi involontarie.
Per i pazienti con distonia cervicale, i dati sono insufficienti per sostenere o confutare l’efficacia del dronabinol.
Per i pazienti con la sindrome di Tourette, i dati sono insufficienti per sostenere o smentire l’efficacia del THC per ridurre la severità dei tic.
L’OCE è probabilmente inefficace per il trattamento della discinesia indotta dalla levodopa in pazienti con malattia di Parkinson.
Nella Malattia della corea di Huntington gli studi comparativi suggeriscono la mancanza di benefici, poiché sono stati sottodimensionati per rilevarne le differenze, e quindi non si possono trarre alcune conclusioni attendibili a favore dell’efficacia della marijuana o del CBD.
EFFETTI AVVERSI
Complessivamente, 1.619 pazienti sono stati trattati con cannabinoidi per meno di 6 mesi. Nella meta-analisi effettuata dalle proporzioni semplici, il 6,9% (95% CI 5,7% -8,2%) di questi ha interrotto il farmaco a causa di eventi avversi. Dei 1.118 che hanno ricevuto il placebo, invece solo il 2,2% (95% CI 1,6% -3,5%) ha interrotto a causa di eventi avversi. I dati sui sintomi che hanno causato il ritiro dei farmaci erano spesso incompleti. Tra i pazienti trattati con cannabinoidi, i seguenti sintomi sono apparsi in almeno 2 studi: nausea, aumento della debolezza, cambiamenti comportamentali o di umore (o entrambi), ideazione di intenti suicida o allucinazioni (o entrambi), vertigini o sintomi vasovagali (o entrambi), affaticamento, sentimenti di intossicazione. Psicosi, disforia, ansia sono associati a concentrazioni più elevate di THC, che non sono tipiche degli studi che abbiamo analizzato. C’era anche una morte “possibilmente correlata” al trattamento (un sequestro, seguito da fatale polmonite ab ingestis).
Un unico studio di Classe II ha esaminato gli effetti dei cannabinoidi a 1 anno. Trentuno dei 207 pazienti trattati con estratto di cannabis (15%) hanno interrotto i farmaci, come hanno fatto 28 su 197 trattati con THC (14%) e 10 su 207 trattati con placebo (5%). Vi è cioè una percentuale tripla di interruzione del farmaco nei casi trattati con cannabinoidi rispetto a quelli trattati con il placebo. Tuttavia, eventi avversi non erano necessariamente la ragione per la quale il farmaco è stato interrotto. Ad esempio, i cannabinoidi inibiscono molti enzimi del citocromo nel sistema P-450, facendo in modo che le interazioni con altri farmaci adottati aumentino gli effetti, in particolare nel caso degli oppiacei per il dolore. La presenza di vittime dirette (per overdose) non è mai stata attribuita alla marijuana, in letteratura scientifica, anche per l’uso ricreativo di marijuana o per dosi sempre più potenti, probabilmente a causa della mancanza di recettori degli endocannabinoidi nel tronco encefalico (è una sede importantissima che permette tutti i processi fisici, biologici e chimici indispensabili per la vita). Chiaramente, effetti deleteri sul giudizio cognitivo e sensoriale possono indirettamente, mettere in pericolo i pazienti che svolgono mansioni pericolose come guidare qualsiasi tipo di automezzo. Inoltre, il fumo e forse anche l’uso di preparati vaporizzati per inalazione espongono gli utenti al monossido di carbonio ed altre tossine respiratorie.
Gli eventi avversi sono un problema significativo nell’uso di marijuana, spesso invece sottovalutati. Al di fuori della definizione di sperimentazioni cliniche, il deficit cognitivo è il più probabile motivo di preoccupazione. Uno studio condotto su pazienti con SM che hanno fumato cannabis almeno una volta al mese ha mostrato un aumento di deficit cognitivo. In un altro studio i ricercatori hanno dimostrato che i pazienti con SM che hanno usato cannabis avevano due volte in più la probabilità di essere classificati come “cognitivamente compromessi a livello globale”, rispetto a coloro che non hanno usato cannabis. In alcuni pazienti che presentano patologie neurologiche, possono essere già preesistenti disfunzioni cognitive, che possono aumentare la loro suscettibilità alla tossicità ai cannabinoidi. Inoltre, è particolarmente preoccupante che i cannabinoidi che possono avere un effetto negativo comprovato come l’ideazione suicida, vengano prescritti in una popolazione quale i pazienti affetti da SM, che già sono ad aumentato rischio di suicidio, date le intrinseche, quanto inevitabili complicazioni di natura psicologica proprie dell’invalidante malattia. Notevole quanto dovuta è l’osservazione che, per il fine ultimo della loro cura, si ottiene d’indurre paradossalmente dei malati nell’ulteriore status di dipendenza da cannabinoidi.
Tratto da Neurology.org “The Official Journal of the American Academy of Neurology”
